สมเด็จพระมหาธรรมราชาธิราช หรือ ขุนพิเรนทรเทพ (กรมพระตำรวจฝ่ายขวา) ทรงสืบเชื้อสายข้างพระราชบิดามาจากราชวงศ์พระร่วงแห่งกรุงสุโขทัย ส่วนพระราชมารดานั้นกล่าวกันว่าเป็นราชนิกูลในราชวงศ์สุพรรณภูมิแห่งกรุงศรีอยุธยา

ยอมอ่อนน้อมต่อหงสาวดี
สมเด็จพระมหาธรรมราชาธิราช ครองกรุงศรีอยุธยาในฐานะประเทศราชของพม่าอยู่ถึง ๑๕ ปี จนถึง พ.ศ. ๒๑๒๗ สมเด็จพระนเรศวร องค์รัชทายาทก็ได้ทรงประกาศอิสระภาพ ในห้วงระยะเวลา ๑๐ ปี แรกในรัชสมัยของพระองค์ เขมรได้ส่งกำลังมาโจมตีหัวเมืองทางตะวันออกและรุกเข้ามาถึงชานพระนคร แต่ฝ่ายไทยก็สามารถต่อสู้ขับไล่เขมรกลับไปได้ พระองค์ทรงเห็นเป็นโอกาสในการป้องกันพระนคร จึงได้บูรณะซ่อมแซมกำแพงและป้อมต่าง ๆ รอบพระนครให้แข็งแรงขึ้น กล่าวคือ ในปี พ.ศ. ๒๑๒๓ ได้โปรดเกล้า ฯ ให้ขุดคูพระนครทางด้านทิศตะวันออก หรือคูขี่อหน้า ซึ่งแต่เดิมแคบข้าศึกสามารถเข้ามาสู่พระนครได้สะดวกกว่าด้านอื่น โปรดเกล้า ฯ ให้รื้อกำแพงพระนครด้านทิศตะวันออก แล้วสร้างให้ไปจรดริมฝั่งแม่น้ำเช่นเดียวกับด้านอื่น ๆ ทรงสร้างป้อมมหาชัย ตรงบริเวณที่แม่น้ำเจ้าพระยากับแม่น้ำป่าสักไหลมาบรรจบกัน และสร้างพระราชวังจันทร์เกษม (วังหน้า) สำหรับใช้เป็นที่ประทับของสมเด็จพระนเรศวร ไว้คอยสกัดกั้นทัพข้าศึกที่เข้าโจมตีพระนครทางด้านทิศตะวันออก